固體制劑生產(chǎn)中由于物料流動性較差，所以必須經(jīng)過制粒才可以改善物料的流動性，目前常見的制粒方式，濕法，干法，流化床，以及其他的小眾制粒方式，干法制粒作為最常用的制粒方式之一，具備一定的優(yōu)勢：

1.不需要水或其他任何溶劑，所以適合對水或熱敏感的API；

2.環(huán)保，無廢氣排放，減少了環(huán)境污染；

3.只需一個工序完成制粒，無需干燥，高效易自動化操作；

4.工藝放大可靠性高；

5.操作簡單，成本較低。

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干法制粒壓片工藝成片性損失的研究進展

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摘要

針對干法制粒壓片過程中物料成片性損失的現(xiàn)象，本文綜述了解釋該現(xiàn)象的多種機制假說，包括"加工硬化""顆粒硬化"和"顆粒粒徑增大"。影響塑性物料成片性損失的機制和因素主要有"顆粒硬化""顆粒粒徑增大"和潤滑劑的使用。而脆性物料在壓片過程中會發(fā)生廣泛的破碎，其成片性損失的機制主要為“顆粒硬化”，而“顆粒粒徑增大”和潤滑劑的用法用量對脆性物料成片性損失的影響則相對較小。為減小物料成片性損失對干法制粒壓片過程的影響，本文從處方性質(zhì)、中間體薄片質(zhì)量控制、顆粒質(zhì)量控制以及潤滑劑的使用等方面總結(jié)了干法制粒顆粒成片性損失的解決方案，以期為藥物制劑干法制粒過程優(yōu)化和控制提供參考。   

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背景介紹

制粒是藥物片劑制備過程的共性關(guān)鍵單元之一。通過制?？商岣叻勰┪锪系拿芏取⒏纳莆锪系牧鲃有?、減小粉末混合物偏析( segregation，指粉末混合物達到最佳的混合狀態(tài)后向反方向變化的現(xiàn)象，是與混合均勻相反的過程)的傾向、減少粉塵等。制粒技術(shù)通?？煞譃楦煞ㄖ屏?包括輥壓制粒和重壓制粒等)、濕法制粒(如高速剪切濕法制粒、流化床制粒)和其他制粒(如熱熔擠出制粒等)。與濕法制粒相比，干法制粒的工藝過程相對簡單，包括壓縮和粉碎2步，制粒過程無需加濕加熱，適用于對濕熱敏感的物料，能耗低，且易于實現(xiàn)連續(xù)制造。

在一定的壓片壓力下，粉末或顆粒轉(zhuǎn)化為有一定抗張強度的片劑的能力稱為成片性( tabletability)。成片性可通過物料壓片過程中抗張強度與壓力之間的關(guān)系曲線來表示。在干法制粒壓片工藝中，物料經(jīng)歷了2次壓縮。與粉末直接壓片工藝相比，干法制粒壓片制得的片劑發(fā)生抗張強度變小的現(xiàn)象稱為“成片性損失( loss of tabletability)”。成片性損失和一次成型率低是干法制粒壓片亟待解決的關(guān)鍵問題。近年來，新型傳感器的應(yīng)用以及干法制粒裝備的改進，有效提高了顆粒質(zhì)量或成型率，如應(yīng)用在線紅外熱成像技術(shù)監(jiān)測從進料區(qū)到壓實區(qū)方向的粉末溫度；采用3D打印技術(shù)設(shè)計新型進料導(dǎo)向器，改善了進料區(qū)粉末的流動，使壓制的薄片溫度和孔隙分布更加均勻。本文圍繞干法制粒“成片性損失”現(xiàn)象，綜述了干壓顆粒成片性損失的假說，介紹了塑性物料和脆性物料成片性損失的特點，并從處方性質(zhì)、中間體薄片和顆粒的質(zhì)量控制以及潤滑劑的使用等方面總結(jié)了干壓顆粒成片性損失的解決方案，以期為藥物制劑干法制粒的過程優(yōu)化和控制提供參考。

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干壓顆粒成片性損失機制假說

為解釋成片性損失現(xiàn)象的機制，研究人員提出了多種假說，包括“ 加工硬化(work hardening)”“顆粒硬化(granule hardening)”和“顆粒粒徑增大(granule size enlargement)”等。

01

“加工硬化”假說

WORK HARDENING

圖片

最早解釋干法制粒顆粒成片性損失現(xiàn)象的是MALKOWSKA等提出的“加工硬化”假說，即與未經(jīng)干法制粒的粉末原料相比，經(jīng)干法制粒所得顆粒的硬度增加，抵抗形變的能力增大。例如在晶體物料的塑性變形過程中，晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生位錯(dislocation)，提高了密度和能量，新的位錯難以引入晶體結(jié)構(gòu)中，使晶體物料抵抗形變的能力增加，表現(xiàn)為在進一步壓縮的過程中塑性形變減弱。如果輥壓壓力較大，這一現(xiàn)象就更加明顯。為定量評價粉體成片性降低的程度，MALKOWSKA等將干法制粒所得顆粒壓片和粉末原料直接壓片的成片性曲線下面積的比值定義為“再加工潛力( rework potential)”，如圖1所示：圖1中的A+B區(qū)域為物料直接壓片的成片性曲線下面積，B區(qū)域為物料干法制粒后再壓片的成片性曲線下面積。為證明假說的合理性，該文通過篩分法控制物料的粒度分布，分別制備了一定粒徑范圍的微晶纖維素(MCC)、磷酸氫鈣(DCP)和預(yù)膠化淀粉粉末，其中MCC和DCP為32～160μm，預(yù)膠化淀粉為100～160μm，壓縮前在DCP中添加了0.5％的硬脂酸鎂作潤滑劑。在2個不同的重壓壓力(預(yù)膠化淀粉為23和70MPa，MCC和DCP為9和28MPa)下壓制成大片，再將大片研磨制粒。另外，用與初始粉末物料相同粒徑范圍的篩分顆粒直接壓片；對于DCP顆粒，同樣加入0.5％的硬脂酸鎂?？刂祁A(yù)膠化淀粉的壓片力最高為120MPa，MCC和DCP的壓片力最高為50 MPa。分別繪制每種物料的粉末和相應(yīng)顆粒的成片性曲線，計算再加工潛力，結(jié)果表明淀粉的再加工潛力最低、成片性損失最大；MCC的再加工潛力最高、成片性損失最小。

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“顆粒硬化”假說

GRANULE HARDENING

PATEL等指出粉體物料的“加工硬化”難以被精確測量，顆粒硬度增大的原因是顆?？紫堵实臏p小，而不是物料本身硬度的增加。因此，建議用“顆粒硬化”描述成片性損失機制，即由輥壓壓力導(dǎo)致顆?？紫堵蕼p小，所得致密的顆粒與多孔顆粒相比硬度更大、更不易變形。NORDSTR?M等認(rèn)為顆?？紫堵士刂浦w粒的可壓縮性，是影響成片性損失的關(guān)鍵因素。他們以MCC(AvicelPH101)為研究對象，研究了干法制粒和濕法制粒的顆?？紫堵蕦︻w粒的壓縮行為和所得片劑抗張強度的影響，提出了“臨界顆粒孔隙率”概念：當(dāng)顆粒的孔隙率小于臨界孔隙率時，顆粒存在成片性損失，制成片劑的微觀結(jié)構(gòu)(橫斷面圖片)表現(xiàn)為由顆粒碎片嵌入的大簇變形顆粒；當(dāng)顆粒的孔隙率大于臨界孔隙率時，顆粒無成片性損失問題，壓片過程中顆粒幾乎完全被破碎成原始粉末，制得片劑的微觀結(jié)構(gòu)類似于原始粉末直接壓片所得片劑。相似地，RAJKUMAR等采用X射線斷層掃描技術(shù)，觀察片劑內(nèi)部顆粒結(jié)構(gòu)的保留程度。試驗對象為MCC PH 101、甘露醇和二者不同比例的混合物，干法制粒機的液壓分別使用2、5、8和10MPa來輥壓物料；制粒后，用硬脂酸鎂作潤滑劑，在壓片壓力5、10和20kN下壓片。結(jié)果表明在較低的壓片壓力下，片劑內(nèi)的顆粒結(jié)構(gòu)基本保持完整，片劑的性能主要由顆粒的性質(zhì)主導(dǎo)(包括抗張強度和孔隙率)，片劑的孔隙率和抗張強度隨輥壓壓力增加而減??；壓片壓力較高時，片劑內(nèi)顆粒的結(jié)構(gòu)被破壞，片劑的孔隙率幾乎不受輥壓壓力的影響，抗張強度主要受壓片壓力的影響，壓片壓力越高，片劑的抗張強度越大。

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“顆粒粒徑增大”假說

GRANULE SIZE ENLARGEMENT

圖片圖片來源于網(wǎng)絡(luò)

SUN等認(rèn)為片劑的抗張強度是由片劑內(nèi)部的結(jié)合面積(bonding area，BA)和結(jié)合強度(bonding strength，BS)的相互作用決定的，于2011年提出了BABS原理。片劑內(nèi)部的BA越大或BS越高，抗張強度就越大。任何影響B(tài)A或BS的因素都會影響物料的成片性。由此，SUN等認(rèn)為顆粒的粒徑增大會導(dǎo)致顆粒間BA減小，從而造成片劑抗張強度減小，但該結(jié)論適用時還應(yīng)滿足2個條件：①顆粒在壓片過程中不存在廣泛的破碎；②片劑破裂時，裂紋應(yīng)沿著顆粒的表面，而不是穿過顆粒，即顆粒間的BS低于顆粒內(nèi)的BS。他們的試驗對象為4種具有不同粒度分布的MCC，輥壓壓力為3.9 MPa，MCC干壓所得顆粒與0.5％硬脂酸鎂混合后壓片。同時，為了比較“加工硬化”和“顆粒粒徑增大”對成片性損失的貢獻，將MCC PH 200反復(fù)輥壓制粒，取輥壓1、2、4次的顆粒過篩，分為2個篩分段(250～500和44～106μm)；發(fā)現(xiàn)相同篩分段的顆粒，輥壓次數(shù)增加不會導(dǎo)致顆粒成片性顯著降低(即提示“加工硬化”沒有顯著影響)，而且44～106μm的顆粒成片性均大于250～500μm的顆粒。但該試驗中使用了較高的輥壓壓力，所得顆粒有較高的密度和硬度，沒有考慮到輥壓壓力和薄片孔隙率的影響。

HERTING等報道與由大粒徑MCC和茶堿混合物制成的顆粒相比，由小粒徑的MCC和茶堿混合物制得的顆粒具有較大的粒徑和更好的成片性。該文獻結(jié)論為“較大粒徑的顆粒具有較好的成片性”，與SUN等報道的結(jié)論不同。對此，SUN

等解釋為：MCC和茶堿混合物的塑性低于純MCC，并且制得顆粒的孔隙率較大，該顆粒在壓片過程中產(chǎn)生了廣泛的破碎，顆粒的粒徑幾乎被還原成了初始粉末物料的粒徑，影響成片性的不是干壓顆粒的大小，而是原料的粒徑大小。因此，顆粒的“粒徑增大”是塑性物料干法制粒成片性損失的主要機制。

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塑性和脆性物料的成片性損失機制

在干法制粒壓片過程中，多種可能的機制共同影響著物料的成片性損失。以下分別介紹塑性物料和脆性物料成片性損失的研究進展。

01塑性物料成片性損失機制

常見塑性物料包括MCC、預(yù)膠化淀粉等。文獻報道的干法制粒顆粒成片性損失現(xiàn)象主要出現(xiàn)在塑性物料中。HERTING等以3種具有不同粒度分布的MCC為研究對象，在不同的輥壓壓力下干法制粒，篩分后獲得大、小2個篩分段，然后在159MPa的壓片力下制備片劑。結(jié)果表明，3種不同粒度分布的MCC經(jīng)干法制粒獲得的顆粒中，較大篩分段的顆粒成片性均小于較小篩分段的顆粒，證實了“顆粒粒徑增大”對成片性損失的影響。Heckel方程中的參數(shù)——平均屈服壓力( the mean yield pressure，Py)，可評價顆粒的塑性變形能力。由此計算到：對于相同篩分段的MCC顆粒，在較高輥壓壓力下所得顆粒的Py值相較于較小輥壓壓力獲得的顆粒大，說明顆粒的塑性變形能力下降，即發(fā)生了“加工硬化”。上述研究結(jié)果表明，干法制粒壓片過程中的成片性損失是由于“顆粒粒徑增大”和“加工硬化”共同導(dǎo)致的。

PATEL等研究了“顆粒硬化”和“顆粒粒徑增大”2種機制對成片性損失的相對重要性。試驗對象為MCC(Avicel PH-112)，分別在3個重壓壓力(12.5、37.5和93.8 MPa)下壓制顆粒，再將每個壓力下制得的顆粒進行篩分，得到大、中、小3個篩分段，然后分別在50～600 MPa下壓片，采用質(zhì)構(gòu)儀測定“名義顆粒的破碎強度(nominal granule fracture strength，NGFS)”，以表示顆粒硬度。結(jié)果隨著重壓壓力增加，顆粒的NGFS增加，顆粒抵抗塑性變形的能力增加；作者用響應(yīng)面圖描述顆粒粒徑、NGFS以及二者的相互作用對片劑抗張強度的影響，觀察到顆粒粒徑只是對高NGFS顆粒的成片性有輕微影響，而對低NGFS顆粒的成片性沒有影響，由此認(rèn)為“顆粒硬化”對塑性物料成片性的影響比“顆粒粒徑增大”更大。

02脆性物料成片性損失機制

常見脆性物料包括乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣(DCPA)等。通常情況下，由脆性物料制得的顆粒在壓片過程中常發(fā)生廣泛的破碎，所以顆粒粒徑的增大對脆性物料的成片性沒有影響或影響很小。壓片過程中廣泛的破碎產(chǎn)生了新的未被潤滑的表面，可減小潤滑劑對脆性物料的影響。ALKOWSKA等提出“加工硬化”是脆性物料成片性損失的主要機制。MOSIG等以脆性物料乳糖和碳酸鎂為研究對象進行了試驗，觀察到隨著輥壓壓力的增加，碳酸鎂成片性損失逐漸增大，而乳糖的成片性損失沒有變化；推測原因為：碳酸鎂的孔隙率較高，而乳糖相對致密，在輥壓過程中，碳酸鎂的孔隙率下降多、顆粒硬度變化大，導(dǎo)致了成片性損失的增加。

值得一提的是，有些脆性物料在干法制粒后還出現(xiàn)成片性升高(increase of tabletability)的現(xiàn)象。如KUNTZ等發(fā)現(xiàn)脆性物料酰胺類藥物(acetames，包括左乙拉西坦、吡拉西坦等)經(jīng)干法制粒后成片性增加，可能與干法制粒后酰胺類藥物比表面積的增大有關(guān)，比表面積增加使粒子間的BA增加，繼而增加片劑的抗張強度。

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干法制粒成片性損失的解決方法

干法制粒顆粒成片性損失的影響因素包括原輔料物理性質(zhì)(如粒徑、含水量、可壓縮性、比表面積等)、干法制粒工藝參數(shù)(如輥壓壓力、粉碎時間、螺桿和輥輪的轉(zhuǎn)速等)和壓片過程參數(shù)(如潤滑劑的用法用量、壓片壓力等)，如圖2所示。

圖片

01處方性質(zhì)的影響

處方的物理性質(zhì)直接決定了是否可進行干法制粒及所制備顆粒的質(zhì)量。制劑原料的物理性質(zhì)主要包括粒徑與粒度分布、壓縮行為和含水量等。SUN等指出，較小粒徑的原料在較低的輥壓或重壓壓力下能減少顆粒成片性損失，物料不同的物理形態(tài)也會對片劑抗張強度造成影響，如多晶型物和無定形等。此外，物料的水分含量會影響其變形行為和所得片劑的抗張強度。因此，成片性損失的機制可能受到物料水分含量的影響。GROTE等指出粉末的表面形態(tài)對片劑的抗張強度也有明顯的影響，在研究干法制粒顆粒的成片性損失時，應(yīng)考慮粉末的表面形態(tài)。處方物料的脆性和塑性需保持平衡。塑性物料對工藝參數(shù)更為敏感，如輥壓壓力、潤滑劑的用量等。脆性物料往往會產(chǎn)生具有高模具壁應(yīng)力(壓片時，模具壁受外力作用而變形，此時在模具內(nèi)各部分之間產(chǎn)生相互作用的內(nèi)力，模具壁單位面積上的內(nèi)力稱為應(yīng)力)和高彈出力的顆粒。處方中加入干黏合劑，如MCC、羥丙纖維素等，也會減少成片性損失，但會導(dǎo)致粉末流動性變差，或在混合、輸送等過程中產(chǎn)生偏析現(xiàn)象。

02薄片的質(zhì)量控制

在干法制粒壓片過程中，中間體薄片的關(guān)鍵物料屬性，如固相分?jǐn)?shù)(solid fraction，即相對密度)、抗張強度等顯著影響著顆粒的粒徑、孔隙率、細粉含量、流動性和成片性等，繼而對壓片過程產(chǎn)生影響。薄片的固相分?jǐn)?shù)測量方法有體積置換法、激光掃描法等。薄片的抗張強度可用三點彎曲法測量。HANCOCK等首先提出，薄片的固相分?jǐn)?shù)應(yīng)為0.6～0.8。當(dāng)薄片固相分?jǐn)?shù)大于0.8時，物料成片性降低。此外，制造分類系統(tǒng)(manufacturing classification system，MCS)工作組提出，薄片的抗張強度應(yīng)大于1MPa，以確保研

磨時具有足夠的機械強度；并且理想片劑的目標(biāo)是固相分?jǐn)?shù)為0.8～0.9。YU等通過分析81種物料(包括53種輔料和28種中藥提取物粉末)經(jīng)干法制粒所得薄片的抗張強度-固相分?jǐn)?shù)曲線，總結(jié)出薄片質(zhì)量的目標(biāo)區(qū)域為0.6≤固相分?jǐn)?shù)≤0.8和抗張強度≥1 MPa，并建立了物料輥壓行為分類系統(tǒng)(roll

compaction behavior classification system，RCBCS)

以區(qū)分不同物料的輥壓性能，如圖3所示，表明了在干法制粒壓片的工藝過程中，中間體薄片的質(zhì)量控制目標(biāo)和最終產(chǎn)品片劑的質(zhì)量控制目標(biāo)之間的關(guān)系。

CSORDAS等以MCC、甘露醇和二者不同比例的混合物為研究對象，選取了4種型號的干法制粒機(Alexander Werke BT120、Hosokawa AlpinePharmapaktor C250、L.B. Bohle BRC 25和Gerteis Mini-Pactor)進行干法制粒。將干法制粒機的輥壓壓力、輥輪間隙和輥輪轉(zhuǎn)速作為定量因素，將壓輥表面和密封系統(tǒng)作為定性因素，以薄片固相分?jǐn)?shù)為響應(yīng)量進行研究[37]。結(jié)果表明，輥壓壓力越大，薄片的孔隙率越低；輥輪間隙只在使用表面光滑輥輪的情況下有影響，間隙越小，薄片越致密；當(dāng)輥輪表面有花紋時，花紋越深，薄片的厚度越大；干法制粒機的密封系統(tǒng)對薄片的相對密度產(chǎn)生了顯著影響。當(dāng)輥輪表面光滑時，采用側(cè)邊密封組件(side-seal assembly)密封系統(tǒng)能制得最致密的薄片；但采用輪輞式輥輪密封系統(tǒng)(rim-rolls sealing system)能得到密度更加均一的薄片。只在使用L.B.Bohle BRC 25型干法制粒機時觀察到輥輪轉(zhuǎn)速對薄片的固相分?jǐn)?shù)有影響，輥輪轉(zhuǎn)速越低，薄片的固相分?jǐn)?shù)越大。SOUIHI等研究表明輥輪轉(zhuǎn)速對甘露醇薄片的相對密度沒有影響，因為甘露醇為脆性物料，在一定壓力下的破碎行為與輥壓停留時間無關(guān)。

03顆粒質(zhì)量控制

顆粒的性質(zhì)(粒度分布、硬度等)取決于薄片的性質(zhì)、物料性質(zhì)和研磨過程參數(shù)(葉輪速度、篩孔尺寸等)等。MANGAL等以MCC共處理MCC和粗級DCPA為試驗對象，評估了在干法制粒的連續(xù)制造過程中，輥壓壓力、輥輪轉(zhuǎn)速和研磨葉輪速度對顆粒粒度分布的影響。結(jié)果如下。①輥壓壓力增大，則所得薄片內(nèi)部粒子間的BA和BS也增大，導(dǎo)致后續(xù)研磨過程中薄片不易破碎，得到的顆粒粒徑增大，細粉含量也會增加。輥壓壓力是在連續(xù)制造過程中控制和調(diào)整粒徑的最簡單方法，但較高的輥壓壓力導(dǎo)致較低的薄片孔隙率，繼而改變顆粒密度，所以必須調(diào)整后續(xù)工藝。因此，輥壓壓力不適合在連續(xù)生產(chǎn)過程中控制顆粒粒度。②較高的研磨葉輪速度導(dǎo)致較低的中值粒徑和較高的細粉含量，反之亦然；雖然葉輪轉(zhuǎn)速對顆粒粒徑的影響不如輥壓壓力影響顯著，但也可實現(xiàn)對顆粒尺寸的控制，而且不會導(dǎo)致顆粒密度變化，因此無需調(diào)整后續(xù)工藝。需要注意的是，過高的葉輪轉(zhuǎn)速會產(chǎn)生過多的細粉，而過低的葉輪轉(zhuǎn)速會降低顆粒的產(chǎn)量。③輥輪轉(zhuǎn)速增加，使得制粒單元填充度增加，物料在制粒單元內(nèi)的平均停留時間增加，導(dǎo)致粒徑減小。但輥輪轉(zhuǎn)速對塑性物料有影響，對脆性物料卻沒有明顯影響。曹韓韓等以MCC(WJ101)為研究對象，通過多元線性回歸分析得到干法制粒工藝參數(shù)與顆粒得率、脆碎度之間的回歸方程，并得到工藝參數(shù)的影響力排序為：輥輪轉(zhuǎn)速>輥輪壓力>水平送料速度。顆粒得率與輥輪壓力、水平送料速度呈正相關(guān)性，與輥輪轉(zhuǎn)速呈負(fù)相關(guān)；顆粒脆碎度的結(jié)果則相反。

04潤滑劑的用法和用量

在干法制粒壓片時有2種效應(yīng)影響片劑的抗張強度：①干法制粒導(dǎo)致的成片性損失；②顆粒的過度潤滑導(dǎo)致的成片性損失。潤滑劑的用法和用量通過影響顆粒間的BS來影響干壓顆粒的成片性損失。不同的顆粒對潤滑劑用量的敏感性不同，這主要取決于物料的壓縮行為和顆粒的粒徑。壓片過程中，塑性物料對潤滑劑用量較敏感，而脆性顆粒在壓縮過程中會經(jīng)歷廣泛的破碎，產(chǎn)生新的未被潤滑的表面，從而減小潤滑劑的影響，所以較不敏感。MOSIG等指出大粒徑顆粒的比表面積小，其表面的硬脂酸鎂層覆蓋得更完整且更厚，從而導(dǎo)致顆粒間的BS變?nèi)?，無意中放大了“顆粒粒徑增大”對物料成片性損失的影響。比起大粒徑的顆粒，小粒徑的顆粒較不易受到硬脂酸鎂的影響。MOSIG等以纖維素、乳糖、碳酸鎂和2種MCC粉末為試驗對象，對比了顆粒潤滑(顆粒與潤滑劑混合2 min)和模具潤滑(潤滑模具和沖頭)對顆粒成片性的影響，而且根據(jù)顆粒的比表面積對潤滑劑的用量進行了標(biāo)準(zhǔn)化處理。結(jié)果表明，與顆粒潤滑相比，模具潤滑有更高的成片性；通過控制潤滑劑的用量，可降低顆粒粒徑對塑性物料成片性的影響。

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總結(jié)與展望

在干法制粒壓片過程中，物料需要經(jīng)歷2次壓縮過程，干壓顆粒存在成片性損失的風(fēng)險。多種可能的機制和因素共同影響著干法制粒顆粒的成片性。對于塑性物料，影響干壓顆粒成片性的機制和因素主要包括“顆粒粒徑增大”“顆粒硬化”和潤滑劑的用法用量，且塑性物料占主導(dǎo)的制劑處方對制備過程中的工藝參數(shù)更為敏感。對于脆性物料，“顆粒硬化”對成片性影響較大，而“顆粒粒徑增大”和潤滑劑的用法用量影響較小。在潤滑劑使用方面，與模具潤滑相比，顆粒潤滑對成片性的負(fù)面影響更大。

深入理解關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)與顆粒成片性損失之間的關(guān)系，闡明成片性損失的機制和影響因素，有利于尋找解決成片性損失的方法，以及設(shè)計出穩(wěn)健的干法制粒壓片工藝。